Oseltamivir - instrucțiuni de utilizare, analogi, recenzii

Instrucțiunile pentru utilizarea Oseltamivirului indică modul de a bea în mod corespunzător medicamentul pentru a realiza o activitate antivirală. Este prescris pentru gripa confirmată de laborator. Instrumentul este eficient numai dacă sunt respectate dozele și termenii de admitere. Instrucțiunile pentru utilizarea recenziilor de preț și analogilor Oseltamivir sunt prezentate mai jos.

Acțiune Oseltamivir

Oseltamyvir este disponibil sub formă inactivă. Dobândește proprietăți medicinale în corpul uman, sub influența enzimelor. În ficat, acestea iau forma unui carboxilat. Mai mult de 70% din medicament, după ce a trecut bariera hepatică, intră în sânge. Aproximativ 5% din fonduri rămân neschimbate și circulă în sânge într-o formă inactivă. Medicamentul este excretat în urină.

Instrumentul blochează neiraminidazia virală, care este necesară pentru reproducerea lor. Fără această enzimă, agentul patogen nu poate pătrunde în celulă și nu poate părăsi celula deja infectată. Acest lucru împiedică virusul să se replice și să invadeze țesuturi noi. Oseltamyvir acționează asupra celor mai frecvente 2 tipuri de infecții - A, B.

Utilizarea oseltamivirului

Oseltamyvir este utilizat pentru:

• tratamentul patologiei virale (H3N2 și H1N1);
• prevenirea bolilor în timpul focarelor sezoniere și după contactul cu pacienții.

Dacă tratamentul începe la 2 zile de la apariția simptomelor, este posibil ca Oseltamyvir să nu fie eficient. Aceleași condiții apar cu un curs repetat de terapie cu același remediu. Medicamentul este utilizat numai împotriva a 2 tulpini de gripă. Este ineficient pentru alte infecții respiratorii..

Trebuie amintit că agentul nu înlocuiește administrarea vaccinului antigripal. De asemenea, nu afectează nivelul anticorpilor și poate fi combinat cu vaccinarea..

Comprimate de Oseltamivir - instrucțiuni de utilizare

Medicamentul este eliberat sub formă de capsule care sunt administrate pe cale orală. Instrucțiunile oficiale pentru utilizarea medicamentului Oseltamivir indică faptul că pot fi spălate cu apă într-un volum de 50-100 ml.

În funcție de scopul administrării, dozele zilnice ale medicamentului diferă. Capsulele pot fi luate de acei pacienți cu o greutate mai mare de patruzeci de kg.

Doza maximă pe care o puteți bea într-o zi este de 75 mg. Creșterea dozei nu crește eficacitatea medicamentului.

Instrucțiunile de utilizare a Tamiflu și Zanamivir sunt identice, deoarece ambele conțin un ingredient activ.

Suspensie Oseltamivir - instrucțiuni de utilizare

Suspensia este utilizată în principal la copii, dar poate fi prescrisă pacienților adulți.

Medicamentul poate fi achiziționat sub formă de pulbere într-un flacon, din care se prepară o suspensie independent. Apa simplă se adaugă în sticlă în cantitate de 52 de mililitri. Apoi, sticla trebuie agitată până se formează o substanță omogenă. Include o seringă de măsurare și un adaptor pentru sticlă pentru o utilizare corectă.

Înainte de fiecare doză, agitați flaconul, atașați o seringă și extrageți cantitatea necesară de suspensie. Copilul poate bea medicamentul direct din seringă. După aceea, trebuie spălat în apă curentă..

Dozele de suspensie sunt prezentate în tabel.

Oseltamivir - instrucțiuni de utilizare pentru copii

În copilărie, pot fi prescrise capsule sau suspensii. Instrucțiunile de utilizare și prețul comprimatelor de Oseltamivir sunt prezentate mai jos.

Aceste doze sunt potrivite atât pentru capsule, cât și pentru sirop..

Oseltamivir - instrucțiuni de utilizare pentru copii și preț

Costul medicamentului variază în funcție de numărul de capsule din pachet și de doze:

• Capsule 75 mg - aproximativ 950 ruble.
• Capsule 45 mg - 400 ruble.
• Suspensie - 600-900 ruble.

Oseltamivir - instrucțiuni de utilizare și analogi

Oseltamyvir poate fi achiziționat sub următoarele nume comerciale:

• Influceina.
• Tamiflu.
• Nomides.

Acestea conțin oseltamivir în diferite doze. Frecvența administrării și dozarea acestor medicamente nu diferă.

Oseltamivir - instrucțiuni de utilizare și preț

Costul medicamentelor depinde de producător, de numărul de capsule din pachet și de regiune. Produsul sub denumirea comercială Nomides:

• 75 mg - 700 de ruble.
• 45 mg - 400 ruble.
• 30 mg - 300 ruble.

1. 75 mg - 1100 ruble.
2. Suspensie - 900 de ruble.

Prețul Influceinei 75 mg variază între 600-700 ruble. Instrucțiunile de utilizare și prețul Oseltamivir și Zanamivir sunt similare.

Care sunt efectele adverse după tratament?

Se știe că utilizarea dozelor mari nu provoacă tulburări în starea generală. Rareori, greața și vărsăturile pot deranja. Pentru a le elimina, sunt prescrise procinetice, antiemetice, sedative..

Principalele efecte secundare ale Oseltamivirului sunt prezentate în tabel.

Mai rar decât consecințele enumerate, apar colită pseudomembranoasă, angină pectorală instabilă, anemie. Copiii pot avea pierderea auzului, sângerări nazale și conjunctivită. Aceste semne dispar chiar și fără întreruperea tratamentului. De asemenea, în copilărie, este posibilă exacerbarea astmului bronșic, umflarea ganglionilor limfatici, leziuni ale pielii.

Efectele secundare suplimentare includ:

• modificări ale nivelului de glucoză din sânge, care este important la pacienții cu diabet zaharat;
• o modificare a ritmului, care duce la o deteriorare a pacienților vârstnici și a persoanelor cu insuficiență cardiacă;
• convulsii (cu predispoziție la ele);
• tulburări mentale - agitație, delir, delir, schimbarea conștiinței (confuzie), coșmaruri;
• reacții cutanate: umflarea feței, limbii, erupții alergice, urticarie;
• afectarea sistemului digestiv: colită hemoragică, hepatită, sângerare.

În ce cazuri remediul este prescris cu precauție?

Oamenii necesită o observație specială în astfel de cazuri:

• Patologie cronică cardiacă.
• Boli pulmonare cronice.
• Starea de decompensare a organelor interne.
• Insuficiență hepatică.
• Insuficiență renală (etapa de compensare, subcompensare).

Înainte de a prescrie medicamente, trebuie să cunoașteți nivelul de creatină din sânge. Dacă este mai mare de 30 ml / min, doza este selectată conform tabelului. În cazurile în care este în intervalul de 10-30 ml / min, dozajul medicamentului este redus la jumătate.

Cu o infecție virală, bacteriile se pot alătura din nou. Medicamentul nu este indicat pentru prevenirea complicațiilor bacteriene (de exemplu, gripa). Utilizarea Oseltamyvir la persoanele cu insuficiență hepatică nu a fost studiată și, prin urmare, necesită supraveghere medicală.

Conform studiilor, au fost observate cazuri izolate de halucinații, delir și alte tulburări mentale care s-au încheiat cu moartea. Acestea sunt cauzate de encefalopatie sau inflamație a materiei cerebrale. Foarte rar, apar leziuni cutanate severe - eritem multiform, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson.

În timp ce luați medicamentul, se recomandă să evitați lucrul cu mecanisme, conducând.

Cui îi este contraindicat remediul?

Medicamentul nu este prescris pentru următoarele boli:

• Insuficiență renală în stadiul final.
• Perioada de sarcină.
• Perioada de alăptare.

Instrumentul nu este, de asemenea, utilizat în caz de hipersensibilitate la componentele sale. Oseltamyvir nu trebuie administrat pacienților cu vârsta sub 12 luni. Acest lucru se datorează pătrunderii sale prin bariera hematoencefalică, care nu a fost încă complet formată înainte de acest moment..

Utilizarea medicamentului la femeile gravide nu poate fi numită sigură, deoarece nu au fost efectuate studii. Nu se știe dacă oseltamivirul trece în laptele matern. Pe baza acestor date, medicamentul este prescris din motive de sănătate (cu un risc ridicat de gripă pentru mamă).

Cum interacționează Oseltamivir cu alte medicamente?

Medicamentul poate fi utilizat în siguranță împreună cu:

• Paracetamol.
• Hidroxid de aluminiu sau magneziu.
• Amoxicilină.

Atunci când este utilizat cu probenecid, concentrația de Oseltamyvir în sânge crește (de 2-2,5 ori). Acest lucru se datorează scăderii secreției renale. Utilizarea concomitentă cu cimetidină necesită controlul inhibitorilor hepatici, deoarece ambele medicamente se leagă de o enzimă hepatică.

Depozitare

O sticlă de pulbere închisă poate fi păstrată timp de 2 ani, iar siropul finit poate fi păstrat nu mai mult de șaptesprezece zile. Un medicament nedeschis poate fi păstrat la temperatura camerei (15-25⁰C), iar suspensia finită poate fi păstrată la frigider (temperatura 2-8⁰C).

Capsulele sunt depozitate la aceeași temperatură ca un flacon închis cu suspensie și depozitate timp de cel mult cinci ani.

Oseltamyvir s-a dovedit a fi extrem de eficient pentru profilaxie și tratament atunci când este luat cu promptitudine. Înainte de a utiliza produsul, este necesar să confirmați în laborator o infecție virală (tulpini de gripă A, B).

Oseltamivir

Nume chimic

Ester etilic al acidului (3R, 4R, 5S) -4- (acetilamino) -5-amino-3- (1-etilpropoxi) -1-ciclohexen-1-carboxilic

Proprietăți chimice

Oseltamivir este un agent antiviral, un inhibitor al neurominidazelor, un derivat al acidului aminociclohexenecarboxilic. Produsul a fost aprobat pentru utilizare în 1999. Conform proprietăților sale fizice, este o substanță cristalină albă. Greutate moleculară = 312,4 grame pe mol. Disponibil sub formă de pulbere și capsule pentru prepararea suspensiei.

efect farmacologic

Farmacodinamică și farmacocinetică

După administrarea orală, oseltamivirul este hidrolizat la forma activă de carboxilat de oseltamivir. Substanța inhibă neuraminidazele virusurilor gripale de tip A și B, prevenind replicarea lor normală, procesul de penetrare în celulele sănătoase. Există 9 subtipuri de neuraminidază gripală A și 16 subtipuri de hemaglutinină, combinațiile lor determină diferite tulpini ale aceluiași virus. Cele mai frecvente și amenințătoare sănătate umană sunt tulpinile H3N2 și H1N1.

Cu toate acestea, unele tipuri și tulpini mai noi de gripă nu sunt sensibile la tratamentul cu Oseltamivir. S-a observat rezistență încrucișată între tulpinile rezistente la zanamivir și agenții rezistenți la această substanță. Medicamentul nu posedă proprietăți cancerigene, mutagene, nu afectează fertilitatea și dezvoltarea embrionară timpurie.

După administrarea orală, medicamentul este absorbit rapid în tractul digestiv, sub acțiunea esterazelor hepatice se transformă în metabolitul activ carboxilat. În sânge, se găsesc aproximativ 75% din metabolit și 5% din substanța neschimbată. Concentrația plasmatică a agentului este în proporție directă cu doza luată. Aportul alimentar nu afectează parametrii farmacocinetici. Gradul de legare la proteinele din sânge este de aproximativ 42% (pentru metaboliți această valoare nu ajunge nici măcar la 3%).

Timpul de înjumătățire plasmatică al medicamentului este de la 1 la 3 ore, metaboliții - până la 10 ore. Substanța este excretată prin rinichi (filtrare glomerulară) și cu fecale. Corecția dozei de medicament nu este necesară la vârsta de 12 ani și la pacienții vârstnici.

Indicații de utilizare

• pentru tratamentul gripei la adulți și copii de la 1 an;
• ca agent profilactic pentru adulți și adolescenți cu risc crescut de infecție;
• pentru prevenirea gripei la copiii de la un an.

Contraindicații

Medicamentul este contraindicat pentru administrarea:

• în insuficiența renală cronică, dacă clearance-ul creatininei este mai mic de 10 ml pe minut;
• cu boli de ficat;
• pacienți cu alergie la substanța activă.

Efecte secundare

Cele mai frecvente simptome care pot apărea cu tratamentul cu Oseltamivir sunt:

• vărsături, dureri abdominale, greață, diaree;
• dureri de cap, tulburări de somn, amețeli, congestie nazală;
• oboseală, slăbiciune, tuse și dureri în gât;
• umflături, alergice, inclusiv reacții anafilactice, urticarie, dermatită;
• colită, activitate crescută a enzimelor hepatice, anxietate, coșmaruri, convulsii.

Copiii au avut mai multe șanse să aibă: dureri abdominale, tulburări de auz, sângerări nazale, conjunctivită.

Instrucțiuni de utilizare (Metodă și dozare)

Medicamentul este prescris intern, indiferent de aportul alimentar.

Se recomandă începerea tratamentului cu Oseltamivir nu mai târziu de 2 zile de la apariția primelor simptome ale bolii. Doza medie este de 75 mg, de două ori pe zi. Cursul tratamentului este de 5 zile. Creșterea dozei zilnice nu este practic.

Pentru prevenire, utilizați de la 75 la 150 mg de medicament pe zi timp de 6 săptămâni.

În cazul insuficienței renale, se efectuează ajustarea dozelor. Se arată că trebuie să ia nu mai mult de 75 mg pe zi.

Supradozaj

Nu există cazuri de supradozaj cu medicamente. Cu un singur aport de doze super-mari, se observă greață și vărsături. Tratament: Simptomatic.

Interacţiune

Medicamentele care blochează secreția tubulară cresc de 3 ori concentrația plasmatică a oseltamivirului și a metabolitului său activ. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozelor.

Instrucțiuni Speciale

Cu precauție extremă, medicamentul este utilizat în practica pediatrică..

Nu există date privind siguranța administrării substanței dacă clearance-ul creatininei este mai mic de 10 ml pe minut.

Remediul nu este eficient în tratarea altor boli virale sau infecții bacteriene.

Eficacitatea și siguranța utilizării preparatelor de Oseltamivir la pacienții imunocompromiși, cu boli ale sistemului respirator și cardiovascular, la 40 de ore după apariția primelor simptome de gripă.

În timpul studiilor după punerea pe piață, au fost înregistrate cazuri de reacții cutanate severe, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, eritem multiform; comportament anormal, delir, halucinații. Foarte rar, reacțiile de mai sus au fost fatale.

Pentru copii

Tratamentul cu medicamentul se efectuează la copii de la un an. Este necesară precauție pentru a ajusta doza zilnică, dacă este necesar.

În timpul sarcinii și alăptării

Trebuie avut grijă la tratarea femeilor însărcinate și care alăptează.

Preparate care conțin (analogi)

Sinonime Oseltamivir: Nomides, Oseltamivir Canon, Tamiflu, Oseltamivir fosfat.

Recenzii

Câteva recenzii despre Oseltamivir:

• „... În timpul sezonului gripal, toți membrii familiei s-au îmbolnăvit. Este bine că au început să ia acest remediu la timp. Boala a dispărut fără complicații, nu am observat nimic din reacțiile secundare ”;
• „... Am luat acest medicament acum aproximativ un an. Am început să iau pastile câteva ore mai târziu, odată cu creșterea temperaturii ridicate. După 5 zile de tratament - fără simptome ale bolii. Nu au existat reacții adverse. Dar medicamentul nu m-a ajutat deloc pentru ARVI obișnuit ”;
• „... Doctorul a scris-o și i-a dat-o copilului meu, și aproape imediat a simțit greață, a existat vărsături. Am decis să fim tratați fără acest medicament ”.

Preț de unde să cumpărați

Costul Tamiflu este de aproximativ 1000 de ruble pentru 10 comprimate de 75 mg.

Studii: absolvit de la Colegiul medical de bază Rivne State cu o diplomă în farmacie. A absolvit Universitatea de Stat din Vinnitsa, numită după I. M.I. Pirogov și stagiu la baza sa.

Experiență profesională: Din 2003 până în 2013 - a lucrat ca farmacist și șef al unui chioșc de farmacie. Ea a fost distinsă cu certificate și distincții pentru mulți ani și muncă conștiincioasă. Articolele pe teme medicale au fost publicate în publicații locale (ziare) și pe diferite portaluri de internet.

Oseltamyvir

Conţinut

• Formula structurala
• Denumire latină a substanței Oseltamivir
• Grupa farmacologică a substanței Oseltamivir
• Caracteristicile substanței Oseltamivir
• Farmacologie

• Aplicarea substanței Oseltamivir
• Contraindicații
• Restricții de utilizare
• Aplicare în timpul sarcinii și alăptării
• Efectele secundare ale substanței Oseltamivir

• Interacţiune
• Supradozaj
• Calea de administrare
• Precauții pentru substanța Oseltamivir
• Interacțiuni cu alte ingrediente active

• Denumiri comerciale

Formula structurala

Nume rusesc

Denumire latină a substanței Oseltamivir

Nume chimic

Ester etilic al acidului (3R, 4R, 5S) -4- (acetilamino) -5-amino-3- (1-etilpropoxi) -1-ciclohexen-1-carboxilic (și ca fosfat)

Formula brută

Grupa farmacologică a substanței Oseltamivir

• Medicamente antivirale (cu excepția HIV)

Clasificare nosologică (ICD-10)

Cod CAS

Caracteristicile substanței Oseltamivir

Derivat al acidului aminociclohexenecarboxilic.

Oseltamivir fosfat este o substanță cristalină albă. Greutate moleculară 410,40.

Farmacologie

Oseltamivir este un promedicament; atunci când este administrat oral, este supus hidrolizei și se transformă în forma sa activă - carboxilat de oseltamivir. Mecanismul de acțiune al carboxilatului de oseltamivir este asociat cu inhibarea neuraminidazei virusurilor gripale de tip A și B. Neuraminidaza, o glicoproteină de suprafață a virusului gripal, este una dintre enzimele cheie implicate în replicarea gripei A și B. Există 9 subtipuri antigenice ale virusului gripal neuraminidază tip A - N1, N2 etc., care, împreună cu cele 16 subtipuri antigenice de hemaglutinină - H1, H2 etc. definesc tulpini diferite ale aceluiași tip de virus. Mai multe tulpini ale virusului gripal tip A cu hemaglutinină 1-5 și neuraminidază 1 și 2 circulă simultan în populația umană, dintre care principalele sunt H3N2 și H1N1.

Inhibarea neuraminidazei perturbă capacitatea particulelor virale de a pătrunde în celulă, precum și eliberarea virionilor din celula infectată, ceea ce duce la limitarea răspândirii infecției în organism.

Activitatea antivirală in vitro a carboxilatului de oseltamivir a fost evaluată în culturi celulare utilizând tulpini de laborator și izolate clinice ale virusului gripal. Concentrațiile de carboxilat de oseltamivir necesare pentru inhibarea virusului gripal s-au dovedit a fi foarte variabile și depind de metoda utilizată pentru testare și de virusul testat. Valorile IC₅₀ și IC₉₀ (concentrațiile necesare pentru a inhiba activitatea enzimei cu 50 și 90%) sunt în intervalul de la 0,0008 la> 35 μM și respectiv de la 0,004 la> 100 μM (1 μM = 0,284 μg / ml). Relația dintre activitatea antivirală in vitro în cultura celulară și inhibarea replicării virale la om nu a fost stabilită.

Rezistenţă. Izolatele virusului gripal A cu sensibilitate redusă la carboxilatul de oseltamivir au fost supuse unui pasaj in vitro în prezența concentrațiilor crescânde de carboxilat de oseltamivir. Analiza genetică a acestor izolate a arătat că scăderea sensibilității la carboxilatul de oseltamivir este asociată cu mutații care duc la modificări ale aminoacizilor atât ai neuraminidazei virale, cât și ai hemaglutininei. Mutațiile care au condus la rezistența in vitro au fost neuraminidazele N1 I222T și H274Y ale virusului gripal A și neuraminidazele N1 și I222T și R292K ale virusului gripal A ale neuraminidazelor N2. pentru hemaglutinina virusului gripal A H3N2 - mutații A28T și R124M, pentru hemaglutinina virusului reasortant uman / aviar H1N9 - mutația H154Q (reasortarea - construirea genomului virusului fiică din genomii diferiților părinți, în acest caz virusul gripei aviare).

Studiul rezistenței în studiile clinice (infecție naturală) la pacienții infectați cu virusul gripal a arătat că 1,3% (4/301) din izolatele clinice obținute la sfârșitul tratamentului de la adulți și adolescenți și 8,6% (9/105) - de la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 12 ani au fost identificate soiuri cu sensibilitate redusă a virusului neuraminidazei la carboxilatul de oseltamivir in vitro. Mutațiile virusului gripal A care duc la o scădere a sensibilității au fost H274Y în neuraminidaza N1 și E119V și R292K în neuraminidaza N2. Nu există informații suficiente pentru a caracteriza pe deplin riscul de rezistență la fosfat de oseltamivir în utilizarea clinică..

Cu utilizarea profilactică post-expunere și sezonieră a fosfatului de oseltamivir, determinarea rezistenței a fost limitată din cauza incidenței totale scăzute a infecției virale.

Rezistență încrucișată. S-a observat rezistență încrucișată între tulpinile mutante rezistente la zanamivir și tulpinile de gripă mutante rezistente la oseltamivir in vitro, a căror frecvență nu a putut fi stabilită.

Răspuns imun. Nu au fost efectuate studii de interacțiune cu vaccinul antigripal. În studiile cu infecție gripală naturală și experimentală, tratamentul cu fosfat cu oseltamivir nu a interferat cu producția normală de anticorpi ca răspuns la infecție..

Carcinogenitate, mutagenitate, efecte asupra fertilității

Studiile pe termen lung pentru a evalua efectul cancerigen al oseltamivirului nu au fost încă finalizate. Cu toate acestea, un studiu de 26 de săptămâni privind carcinogenitatea cutanată a carboxilatului de oseltamivir la șoarecii transgenici FVB / Tg.AC a arătat rezultate negative. Animalele au primit 40, 140, 400 sau 780 mg / kg / zi în două doze divizate. Cea mai mare doză a reflectat cea mai mare doză posibilă pe baza solubilității substanței în solventul adecvat. Controlul (tetradecanoilforbol-13 acetat, 2,5 mg per doză de 3 ori pe săptămână) a dat un rezultat pozitiv (carcinogeneză indusă).

Nu s-au detectat proprietăți mutagene ale oseltamivirului în testul Ames, testul aberațiilor cromozomiale pe limfocitele umane cu / fără activare metabolică, în testul micronucleului la șoareci. Un rezultat pozitiv a fost obținut într-un test de transformare celulară pe celule SHE (embrion de hamster sirian). Carboxilatul de oseltamivir nu a prezentat mutagenitate în testul Ames, un test pe celule de limfom de șoarece L5178Y cu / fără activare metabolică; în testul SHE, rezultatul a fost negativ.

Într-un studiu de reproducere la șobolani, șobolanilor femele li s-a injectat fosfat de oseltamivir la doze de 50, 250 și 1500 mg / kg / zi timp de 2 săptămâni înainte de împerechere, în perioada de împerechere și până în a 6-a zi de sarcină; șobolanii masculi au primit oseltamivir timp de 4 săptămâni înainte de împerechere, în perioada de împerechere și timp de 2 săptămâni după împerechere. Nu a existat nicio indicație a efectului oricăreia dintre dozele studiate asupra fertilității, împerecherii și dezvoltării embrionare precoce. Cea mai mare doză a fost de aproximativ 100 de ori mai mare decât expunerea sistemică la om (ASC_{0-24 ore}) carboxilat de oseltamivir.

Toxicologie la animale

Într-un studiu de două săptămâni, administrarea fosfatului de oseltamivir la o doză unică de 1000 mg / kg la puii de șobolan în vârstă de 7 zile a dus la deces din cauza expunerii neobișnuit de mari la promedicament. Cu toate acestea, la puii de șobolan în vârstă de 14 zile, la doze de 2000 mg / kg, nu au existat decese sau alte efecte adverse semnificative. În studiile ulterioare, s-a demonstrat că la puii de șobolan decedați în vârstă de 7 zile, concentrațiile de promedicament cerebral au fost de aproximativ 1500 de ori mai mari decât cele din creierul șobolanilor adulți care au primit aceeași doză de 1000 mg / kg pe cale orală și în care nivelul metabolitului activ a fost de aproximativ 3 ori mai mare de mai sus. Nivelurile plasmatice ale promedicamentului au fost de 10 ori mai mari la puii de șobolan de 7 zile, comparativ cu șobolanii adulți. Aceste observații sugerează că concentrația de oseltamivir în creierul șobolanului scade odată cu creșterea vârstei și, cel mai probabil, reflectă stadiul formării BBB. La o doză de 500 mg / kg / zi, nu s-au observat efecte adverse la puii de șobolan de 7 zile și 21 de zile; la această doză, expunerea la promedicament a fost de aproximativ 800 de ori mai mare decât cea calculată pentru un copil de un an.

Farmacocinetica

Oseltamivirul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal după administrarea orală de fosfat de oseltamivir și este transformat pe scară largă în carboxilat de oseltamivir, în principal de esteraze hepatice. Cel puțin 75% din doza administrată intră în circulația sistemică sub formă de carboxilat de oseltamivir, mai puțin de 5% - neschimbată. După administrarea orală repetată de 75 mg capsule de fosfat de oseltamivir de 2 ori pe zi (n = 20), media C_max oseltamivir și carboxilat de oseltamivir au fost 65,2 și 348 ng / ml, ASC_{0-12 ore} - 112 și, respectiv, 2719 ng h / ml. Concentrațiile plasmatice de carboxilat de oseltamivir sunt proporționale cu doza atunci când sunt utilizate până la 500 mg de două ori pe zi. Consumul simultan de alimente nu are niciun efect semnificativ asupra C_max carboxilat de oseltamivir (551 ng / ml când este administrat pe stomacul gol, 441 ng / ml când este luat după masă) și ASC (6218 și 6069 ng h / ml, respectiv).

Volumul de distribuție a carboxilatului de oseltamivir după administrarea i.v. la 24 de voluntari a variat între 23 și 26 de litri. Legarea oseltamivirului de proteinele plasmatice este moderată (42%), carboxilatul de oseltamivir este foarte scăzut (Studiile in vitro au arătat că nici oseltamivirul, nici carboxilatul de oseltamivir nu sunt substraturi sau inhibitori ai citocromului polifuncțional P450 oxidaze.

Peste 90% din oseltamivir absorbit este transformat în carboxilat de oseltamivir; ingestie T_1/2 din plasmă pentru oseltamivir - 1-3 ore Carboxilatul de oseltamivir nu mai este metabolizat și excretat de rinichi (mai mult de 99%); T_1/2 din plasmă pentru carboxilat de oseltamivir - 6-10 ore. Clearance-ul renal (18,8 l / h) depășește rata de filtrare glomerulară (7,5 l / h), ceea ce indică eliminarea prin secreție tubulară, pe lângă filtrarea glomerulară. Mai puțin de 20% din doza radioactivă ingerată este eliminată în materiile fecale.

Dependența parametrilor farmacocinetici de unii factori

Afectarea funcției renale. La prescrierea fosfatului de oseltamivir 100 mg de 2 ori pe zi timp de 5 zile la pacienții cu diferite grade de disfuncție renală, s-a demonstrat că expunerea (ASC) a metabolitului activ este invers proporțională cu scăderea funcției renale.

Copilărie. Farmacocinetica oseltamivirului și a carboxilatului de oseltamivir a fost studiată cu o singură doză la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 16 copii (n = 18) și la un număr mic de pacienți cu vârsta cuprinsă între 3 și 12 ani (n = 5) incluși în studiile clinice. La copiii mici, eliminarea atât a promedicamentului, cât și a metabolitului său activ a fost mai rapidă decât la pacienții adulți, ceea ce a dus la valori mai scăzute ale ASC la aceeași doză (în mg / kg). Clearance-ul total aparent al carboxilatului de oseltamivir a scăzut liniar odată cu creșterea vârstei (până la 12 ani). Farmacocinetica oseltamivirului la copii cu vârsta peste 12 ani este similară cu cea a pacienților adulți..

Varsta in varsta. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 78 de ani, ASC la starea de echilibru a carboxilatului de oseltamivir a fost cu 25-35% mai mare decât la pacienții adulți mai tineri cu doze similare de oseltamivir. Valorile T._1/2 la pacienții vârstnici au fost comparabili cu cei observați la pacienții mai tineri. Luând în considerare expunerea substanței (ASC) și toleranța la pacienții vârstnici, nu este necesară ajustarea dozei pentru tratament și prevenire.

Cercetări clinice

Tratamentul gripei

Studii la pacienți adulți

1355 de pacienți au fost înrolați în două studii clinice de fază III, dublu-orb, controlate cu placebo, care au început cu fosfat de oseltamivir până la 40 de ore de la debutul simptomului. Aceste studii au inclus pacienți cu o temperatură corporală> 37,8 ° C cu cel puțin un simptom respirator (tuse, rinită, durere în gât) și un simptom somatic general (mialgie, frisoane / transpirație, stare generală de rău, slăbiciune, cefalee) în perioada de circulație a virusului gripal în rândul populației. Dintre cei 1.355 de pacienți, 849 (63%) au avut un diagnostic confirmat de gripă. Dintre acești 849 pacienți, 95% au suferit de gripă de tip A, 3% de gripă de tip B și 2% de gripă neidentificată. Vârsta pacienților era de la 18 la 65 de ani, vârsta medie era de 34 de ani, 52% erau bărbați, 90% aparțineau rasei caucaziene, 31% erau fumători). În timpul studiului, pacienții au evaluat severitatea principalelor simptome ale gripei ca „fără simptom”, „ușor”, „moderat”, „pronunțat”. Măsura principală a eficacității a fost timpul până la rezolvarea simptomelor gripale, care a fost calculat ca timpul de la inițierea tratamentului până la ameliorarea tuturor simptomelor gripei (congestie nazală, dureri în gât, tuse; durere surdă, slab localizată; slăbiciune, cefalee, frisoane / transpirație), adică e. când toate simptomele au fost evaluate ca ușoare sau absente.

În ambele studii la pacienții infectați cu gripă care au luat fosfat de oseltamivir la dozele recomandate (75 mg de două ori pe zi timp de 5 zile), timpul mediu până la rezolvarea simptomelor a fost semnificativ redus cu 1,3 zile comparativ cu placebo. Eficacitatea tratamentului nu a depins de sexul pacienților (bărbați, femei) și nu a crescut odată cu creșterea dozei (150 mg de 2 ori pe zi timp de 5 zile).

Studii la pacienți vârstnici

Trei studii dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți cu vârsta ≥ 65 de ani au fost efectuate pe parcursul a trei sezoane consecutive. Din 741 de pacienți, 476 (65%) au fost infectați cu virusul gripal, dintre care 95% cu virusul gripal tip A, 5% cu virusul gripal tip B. Analizele combinate au arătat că atunci când se iau fosfat de oseltamivir în dozele recomandate (75 mg de două ori pe zi timp de 5 zile) timpul mediu până la rezolvarea simptomelor a scăzut cu 1 zi (statistic nesemnificativ).

Cercetări pediatrice

Eficacitatea fosfatului de oseltamivir a fost demonstrată într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 12 ani (vârsta medie de 5 ani) care au avut febră (temperatura corpului> 37,8 ° C) însoțită de unul dintre simptomele respiratorii ( tuse sau coriza). Studiul a fost realizat în perioada de circulație a virusului gripal în rândul populației. În acest studiu, din 698 de pacienți, 452 (65%) au fost infectați cu virusul gripal (50% erau bărbați, 68% erau caucazieni). Dintre acești 452 de pacienți, 67% au fost infectați cu virusul gripal de tip A și 33% cu gripa de tip B.

Obiectivul principal de eficacitate în acest studiu a fost durata bolii, definită ca perioada de timp în care au fost îndeplinite 4 condiții: reducerea tusei, curgerea nasului, rezolvarea febrei, revenirea la bunăstarea normală și activitatea normală. Tratamentul cu fosfat de oseltamivir în doză de 2 mg / kg de 2 ori pe zi, început în primele 48 de ore de la apariția simptomelor, a redus semnificativ durata bolii cu 1,5 zile în comparație cu placebo. Eficacitatea tratamentului nu a depins de sexul pacienților.

Prevenirea gripei

Studii la pacienți adulți

Eficacitatea fosfatului de oseltamivir pentru prevenirea gripei a fost demonstrată în trei studii de profilaxie gripală sezonieră și într-un studiu PEP de familie. Parametrul principal de eficacitate în toate studiile a fost incidența cazurilor clinice confirmate de laborator de gripă - temperatura orală ≥37,2 ° C, prezența a cel puțin unui simptom respirator (tuse, durere în gât, congestie nazală) și cel puțin un simptom somatic general ( durere surdă, slab localizată; slăbiciune, cefalee, frisoane / transpirație), înregistrată în 24 de ore, plus un test pozitiv la virus sau o creștere de patru ori a titrului anticorpilor virali.

O analiză combinată a două studii de profilaxie gripală sezonieră la adulți sănătoși nevaccinați (cu vârste cuprinse între 13 și 65 de ani) a arătat că utilizarea fosfatului de oseltamivir 75 mg o dată pe zi timp de 42 de zile în timpul unei epidemii de gripă la o populație a redus incidența cazurilor clinice confirmate de laborator de gripă de la 4,8% (25/519) în grupul placebo la 1,2% (6/520) în grupul oseltamivir fosfat.

Utilizarea fosfatului de oseltamivir la o doză de 75 mg o dată pe zi timp de 42 de zile pentru prevenirea sezonieră a gripei la pacienții vârstnici (care locuiesc în case de îngrijire medicală) a redus incidența cazurilor clinice confirmate de laborator de gripă de la 4,4% (12/272) la grupul placebo. 0,4% (1/276) în grupa fosfat oseltamivir. Aproximativ 80% dintre pacienții din acest studiu au fost vaccinați, 14% au avut boală cronică obstructivă a căilor respiratorii, 43% au avut boli de inimă..

Un studiu de profilaxie post-expunere la familii (subiecți cu vârsta ≥13 ani) a arătat că administrarea fosfatului de oseltamivir 75 mg o dată pe zi, a început la 48 de ore de la apariția simptomelor și a continuat timp de 7 zile, a redus incidența cazurilor clinice confirmate de laborator de gripă de la 12% (24/200) în grupul placebo la 1% (2/205) în grupul oseltamivir fosfat.

Cercetări pediatrice

Eficacitatea fosfatului de oseltamivir pentru prevenirea gripei a fost demonstrată într-un studiu randomizat, deschis, de profilaxie post-expunere la familiile copiilor cu vârsta cuprinsă între 1 și 12 ani. Parametrul principal de eficacitate din acest studiu a fost incidența cazurilor clinice confirmate de laborator de gripă în familii - temperatura orală ≥37,8 ° C, în combinație cu tuse și / sau rinită acută în 48 de ore și, de asemenea, - fie un test virus-pozitiv, fie o creștere de patru ori a titrului anticorpilor virali. Utilizarea fosfatului de oseltamivir sub formă de suspensie în doză de 30 până la 60 mg o dată pe zi pe zi timp de 10 zile a dus la scăderea incidenței cazurilor clinice confirmate de laborator de gripă de la 17% (18/106) în grupul placebo la 3% (3/95) în grupa fosfat oseltamivir.

Aplicarea substanței Oseltamivir

Tratamentul gripei la adulți și copii cu vârsta peste 1 an. Prevenirea gripei la adulți și adolescenți cu vârsta peste 12 ani care se află în grupuri cu risc crescut de infecție cu virusul. Prevenirea gripei la copii cu vârsta peste 1 an.

Contraindicații

Hipersensibilitate, insuficiență renală.

Restricții de utilizare

Disfuncție hepatică severă (siguranța utilizării și farmacocinetica la această categorie de pacienți nu au fost evaluate).

Copii cu vârsta sub 1 an (eficacitatea și siguranța utilizării nu au fost determinate). Oseltamivir fosfat nu este indicat pentru tratamentul sau prevenirea gripei la copii cu vârsta sub 1 an. există incertitudine cu privire la momentul formării BBB la om, iar semnificația clinică a datelor la animale pentru sugari este necunoscută (vezi Farmacologie. Toxicologie la animale).

Aplicare în timpul sarcinii și alăptării

Poate dacă efectul scontat al terapiei depășește riscul potențial pentru făt (nu s-au efectuat studii adecvate și bine controlate privind siguranța utilizării la femeile gravide).

FDA Acțiune Categoria C.

Efectele asupra dezvoltării embrionului / fătului la animale au fost evaluate după administrarea orală la șobolani la doze de 50, 250 și 1500 mg / kg / zi și la iepuri la doze de 50, 150 și 500 mg / kg / zi. Expunerile relative la aceste doze au fost mai mari decât expunerea la oameni de 2, 13 și 100 de ori (șobolani) și respectiv de 4, 8 și 50 de ori (iepuri). Într-un studiu efectuat la șobolani, sa observat o toxicitate minimă pentru corpul matern la o doză de 1500 mg / kg / zi și nu a fost observată la doze de 50 și 250 mg / kg / zi. Într-un studiu efectuat la iepuri, toxicitatea asupra organismului matern a fost pronunțată la o doză de 500 mg / kg / zi, nesemnificativă la o doză de 150 mg / kg / zi și a fost absentă la o doză de 50 mg / kg / zi. La șobolani și iepuri, a existat o creștere dependentă de doză a incidenței anomaliilor scheletice minore la descendenții expuși la medicamente..

Nu se știe dacă oseltamivirul și carboxilatul de oseltamivir sunt excretați în laptele matern al femeilor. Oseltamivirul și carboxilatul de oseltamivir sunt excretați în laptele șobolanilor care alăptează.

Efectele secundare ale substanței Oseltamivir

Numărul total de pacienți care au participat la studii clinice de fază III controlate și au primit fosfat de oseltamivir pentru tratamentul gripei a fost de 1171 de persoane. Efectele secundare raportate cel mai frecvent în aceste studii au fost greața și vărsăturile. Aceste efecte, în majoritatea cazurilor, au fost ușoare sau moderate și au apărut de obicei în primele 2 zile de administrare. Mai puțin de 1% dintre pacienți s-au retras prematur din studiile clinice din cauza greață și vărsături.

Efectele adverse, care au fost observate cu o frecvență de ≥1% la 1440 de pacienți cărora li s-a administrat placebo sau fosfat de oseltamivir 75 mg de 2 ori pe zi, într-un studiu clinic de fază III la adulți în tratamentul gripei (infecție naturală) sunt prezentate în tabelul 1. au existat 945 de adulți tineri fără boli concomitente și 495 de pacienți cu risc (pacienți vârstnici, pacienți cu boli cronice de inimă sau respiratorii). Greața, vărsăturile, bronșita, insomnia și vertijul au fost raportate cel mai frecvent în termeni numerici la pacienții cărora li s-a administrat fosfat de oseltamivir, comparativ cu placebo (vezi Tabelul 1)..

Cele mai frecvente efecte secundare observate în studiile clinice controlate cu placebo în tratamentul și prevenirea gripei virale la adulți

Reacții adverse suplimentare care apar cu o frecvență de săptămâni. Spectrul efectelor secundare a fost foarte similar cu cel observat în studiile privind tratamentul gripei, în ciuda utilizării mai îndelungate a medicamentelor (vezi tabelul. 1). Nu au existat diferențe semnificative clinic în profilurile de siguranță la 942 pacienți vârstnici tratați cu fosfat de oseltamivir sau placebo față de pacienții mai tineri.

Studiile clinice de fază III oseltamivir fosfat au implicat 1.032 copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 12 ani (inclusiv 698 copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 12 ani fără patologie concomitentă și 334 copii cu astm cu vârsta cuprinsă între 6-12 ani); 515 copii au primit oseltamivir suspensie orală cu fosfat.

Efectele secundare observate la> 1% dintre copiii tratați cu fosfat de oseltamivir sunt prezentate în tabelul 2. Cel mai frecvent efect advers a fost vărsăturile. Alte evenimente adverse raportate mai frecvent la copii și adolescenți tratați cu fosfat de oseltamivir au inclus dureri abdominale, epistaxis, deficiențe de auz și conjunctivită. În majoritatea cazurilor, aceste efecte au apărut o dată și au dispărut în ciuda continuării tratamentului; în majoritatea covârșitoare a cazurilor, acest lucru nu a presupus anularea terapiei.

Efecte secundare observate în studiile clinice controlate cu placebo în tratamentul gripei la copii

Profilul evenimentelor adverse la adolescenți a fost, în general, același ca la adulți și la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 12 ani..

Au fost raportate mai multe efecte adverse în studiile de după punerea pe piață a fosfatului de oseltamivir.

Generalități: umflarea feței sau a limbii, alergii, reacții anafilactice / anafilactoide.

Dermatologic: dermatită, erupție cutanată, eczeme, urticarie, eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (vezi PRECAUȚII).

Gastrointestinal: hepatită, test anormal al funcției hepatice, sângerări gastrointestinale, colită hemoragică.

Aritmie cardiaca.

Neurologic: convulsii.

Metabolice: agravarea diabetului.

Psihiatric: delir, inclusiv niveluri modificate de conștiință; confuzie, comportament anormal, iluzii, halucinații, agitație, anxietate, coșmaruri (vezi Precauții).

Deoarece aceste efecte au fost raportate diferit la o populație de dimensiuni necunoscute, nu este posibil să se determine în mod fiabil frecvența și relația de cauzalitate cu expunerea la fosfat de oseltamivir..

Interacţiune

Informațiile obținute din studiile farmacologice și farmacocinetice ale oseltamivirului sugerează că interacțiunile medicamentoase semnificative clinic sunt improbabile..

Interacțiunile medicamentoase datorate concurenței cu esterazele, sub acțiunea cărora fosfatul de oseltamivir este transformat într-o substanță activă, nu sunt tratate în detaliu în literatura de specialitate. Gradul scăzut de legare a carboxilatului de oseltamivir la proteine ​​sugerează că interacțiunea datorată deplasării medicamentelor din legătura cu proteinele este puțin probabilă.

Cimetidina, care este un inhibitor nespecific al izoenzimelor sistemului citocromului P450 și un competitor pentru secreția tubulară renală de baze și medicamente cationice, nu afectează nivelurile plasmatice de oseltamivir și carboxilat de oseltamivir.

Utilizarea simultană cu probenecid duce la o creștere a ASC a metabolitului activ de aproximativ 2 ori (datorită scăderii secreției tubulare active anionice la rinichi), cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei.

Nu s-a găsit nicio interacțiune farmacocinetică în timpul tratamentului cu oseltamivir cu amoxicilină, paracetamol, antiacide (hidroxid de magneziu și aluminiu, carbonat de calciu).

Supradozaj

În prezent, nu au fost descrise cazuri de supradozaj. Dozele unice de fosfat de oseltamivir au provocat greață și / sau vărsături.

Tratament: terapie simptomatică. Nu există un antidot specific.

Calea de administrare

Precauții pentru substanța Oseltamivir

Nu există date privind eficacitatea fosfatului de oseltamivir în vreo boală cauzată de alți agenți patogeni decât virusurile gripale A și B..

Eficacitatea medicamentului la pacienții care au început tratamentul la 40 de ore după debutul simptomelor nu a fost stabilită..

Eficacitatea în tratamentul pacienților cu boli cronice de inimă și / sau respiratorii nu a fost stabilită. Nu a existat nicio diferență în incidența complicațiilor între grupurile de fosfat oseltamivir și grupurile placebo din această categorie de pacienți. Nu sunt disponibile informații cu privire la tratamentul gripei la pacienții cu afecțiuni severe sau cu o afecțiune care necesită spitalizare.

Siguranța și eficacitatea cursurilor repetate de tratament sau prevenire nu au fost stabilite..

Eficacitatea tratamentului și prevenirii la pacienții imunocompromiși nu a fost stabilită.

Trebuie avut în vedere faptul că infecția bacteriană severă poate începe cu simptome asemănătoare gripei, poate însoți gripa sau poate fi o complicație a acesteia. Oseltamivir fosfat nu este indicat pentru prevenirea acestor complicații.

Reacții grave de piele / hipersensibilitate. În observațiile de după punerea pe piață, cu utilizarea fosfatului de oseltamivir, au fost observate cazuri rare de anafilaxie și reacții cutanate severe, inclusiv necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform. Dacă apar astfel de reacții, oseltamivirul trebuie întrerupt și tratat în consecință..

Complicații neuropsihiatrice. Gripa poate prezenta o varietate de simptome neurologice și comportamentale, care pot include halucinații, delir, comportament anormal și, în unele cazuri, letale. Aceste complicații pot fi observate odată cu instalarea encefalitei sau encefalopatiei, dar pot apărea și fără boli grave evidente..

Există rapoarte post-introducere pe piață (în principal din Japonia) privind dezvoltarea delirului și a comportamentului anormal la pacienții cu gripă tratați cu fosfat de oseltamivir, ceea ce duce la traume și, în câteva cazuri, la deces. Aceste complicații au fost observate în principal la copii și adolescenți și au fost adesea caracterizate prin debut brusc și rezoluție rapidă. Relația acestor evenimente adverse cu aportul de medicament nu a fost stabilită. Cu toate acestea, pacienții cu gripă trebuie monitorizați îndeaproape pentru simptome neuropsihiatrice..